Aus der Asche eines alten Konflikts ersteht ein neuer Schrecken. Die Umbrella Corporation und ihre tödlichen Viren wurden zerstört und unschädlich gemacht, doch nun tritt eine noch größere Bedrohung in Erscheinung. Noch Jahre nachdem er die Ereignisse in Raccoon City überlebte, kämpft Chris Redfield rund um den Globus weiter gegen die Geißel bioorganischer Waffen.

Als Mitglied der BSAA (Bio-terrorism Security Assessment Alliance) wird Chris auf eine Mission nach Afrika geschickt, wo ein mysteriöser biologischer Wirkstoff die Bevölkerung in aggressive, unheimliche Kreaturen verwandelt. Chris und die afrikanische BSAA-Agentin Sheva Alomar müssen zusammen arbeiten, um die Wahrheit hinter diesen beunruhigenden Vorkommnissen ans Licht zu bringen. Mit dem innovativen Koop-Modus von Resident Evil 5 können mehrere Spieler gemeinsam das Fürchten lernen, wenn sich der Schrecken langsam aus den Schatten löst und offen zutage tritt.